如果我们现在能做出一个疗效双倍或者三倍于PD-1 抗体的新药，就是找到一块梦寐以求的金子；如果我们做出的是一个技术平台，那么更是颠覆传统，找到了一座拯救生命的金矿。
上世纪60年代，人类发现感染已知病毒病原体的患者体内出现了癌症消退的现象，这种消退现象引发了人们利用溶瘤病毒用于肿瘤治疗的热潮。自此溶瘤病毒历经了三个阶段的发展：野生病毒株发现应用阶段、基因改造病毒株研发阶段和基因插入及联合治疗增效阶段，这三个阶段的发展标志溶瘤病毒技术的日益成熟和对溶瘤病毒治疗癌症的正式认可。接下来溶瘤病毒或将迎来第四个发展阶段：MARK+KILL。做为MARK+KILL研发平台的创始人，周国庆博士带领团队创建了公海线路检，自2018年成立以来，已有6款first-in-class和first-in-human 的产品，8个临床批文在4家医院进行临床试验。其中，溶瘤病毒单药低、中、高三个剂量组临床安全性和有效性良好，全身转移性肿瘤得到有效抑制，低、中、高三个剂量组总疾病控制率比美国安进公司HSV溶瘤病毒TVEC和国内临床数据的已公布的溶瘤病毒公司疗效显著提高。不难看出，公海线路检在同赛道的技术平台中走在全球前列。至此，近日峰客记者对公海线路检创始人周国庆博士进行了专访。▲公海线路检创始人 周国庆
创始人周国庆博士拥有10年的新药研发经验，创立过3家生物技术公司并担任过CEO等职务。联合创始人团队拥有整合美国生物制药大公司新药研发和生产的专业技术，研发团队有20多年病毒学、免疫学、肿瘤免疫治疗、投融资等经验的专家, 拥有自主知识产权的核心技术。周国庆博士和肿瘤免疫治疗的“渊源”要追溯到20年前。1998年底周国庆完成博士后工作，创立了第一家生物医药公司——研发以热休克蛋白（ Heat Shock Protein ，HSP)为主的肿瘤免疫治疗新药。“当时热休克蛋白研发很热门，那是一种免疫调节剂。我们研发的是针对宫颈癌的治疗性HPV疫苗，也就是HSP蛋白质与产生宫颈癌的病毒HPV的E6、E7两个区段，做成HSP-E6/E7融合蛋白（HSP加上肿瘤抗原）。”周国庆博士卖掉第一家公司后，又和朋友们一起并购重组了一家有3000人的医药企业，周博士担任公司CEO，经过几年的努力经营，最终成功售出。这两次创业的经历，使周博士积累了新药研发和经营管理企业的宝贵经验。后来转战投资领域，周博士被美国投资基金派往深圳赛百诺担任COO。2003年赛百诺做出了世界上第一个上市的肿瘤基因治疗药物：今又生（Gendicine），这是一种重组人p53腺病毒注射液，核心适应症为鼻咽癌。在这里，周博士和病毒免疫治疗肿瘤结下不解之缘。2014年—2019年，迎来了肿瘤免疫治疗高速发展期，周国庆博士转战纽约做生物医药投资。在细胞治疗、基因治疗、溶瘤病毒、抗体、小分子靶向治疗等不同新药赛道做了上千个公司的技术分析之后，周博士决定再次创业，选择做肿瘤免疫联合治疗领域，也就是把病毒改造成溶瘤病毒疫苗，然后与免疫细胞做联合治疗。 “我们把热休克蛋白HSP换成了溶瘤病毒，加上肿瘤抗原构成溶瘤病毒疫苗，延续了我们九十年代末HSP+肿瘤抗原治疗性疫苗的基本原理，只是溶瘤病毒比热休克蛋白HSP的功能要強大得多。”周博士的经历使他更加专注且深耕于肿瘤免疫治疗领域，在全球首先提出溶瘤病毒疫苗驱动免疫联合治疗的配对理论（OVV-Drive-IO Theory），率先研发出MARK+KILL的突破性技术平台（OVV-Drive-IO Platform），并且成功进入临床。在瑞典获得博士学位，在加拿大做博士后，有过美国就业经历，创立过两家生物技术公司，做过十年新药投资的技术分析......这一系列经历让周博士意识到，在制药领域有两个亘古不变的关键点：疗效和适应症。2018年，Joint Biosciences（公海线路检）在开曼群岛设立。2020年，Joint Biosciences境内公司公海线路检在浦东成立。公司的使命是：为病人研发“救命药”。周博士创立这家公司奔着两个目的：解决疗效问题和扩展适应症。公海线路检是一家全球领先的创新驱动型肿瘤免疫联合治疗公司，专注于开发First-in-Class and First-in-human的创新药。拥有全球专利化的新药开发平台OVV-Drive-IO，包括OVV驱动过继性免疫细胞（ACT）联合治疗突破性技术平台，和OVV驱动抗体或小分子联合治疗突破性技术平台。
目前免疫治疗有两大痛点：一是没有靶点就不能治疗，使很多没有靶点的病人和治疗后复发靶点消失的病人不能用药治疗。二是单药治疗效果不佳，如PD-1、PD-L1、CAR-T、TCR-T等在治疗实体肿瘤中，只有20%-30%的疗效。公海线路检解决这两大痛点的办法就是：溶瘤病毒疫苗驱动免疫联合治疗（OVV-Drive-IO），其技术平台工作机理可用两个英文词形容，便是：MARK+KILL，即标靶+猎杀。“基于溶瘤病毒构建溶瘤病毒疫苗，不仅直接杀死肿瘤细胞，打破肿瘤微环境，而且病毒把肿瘤抗原表达在肿瘤细胞，标靶肿瘤细胞，相当于在肿瘤细胞里面装了一个GPS，把没有靶点的肿瘤改造成有靶点肿瘤，把不能治疗的病人改造成可以治疗的病人。这个过程我们称之为：MARK，即标靶。这样就可以同时配对针对靶点的免疫细胞，如CART、TCRT、抗体，或者小分子靶向药做联合治疗，杀伤肿瘤细胞。肿瘤细胞破裂会释放出更多的病毒，更多的病毒又感染更多的肿瘤细胞，于是产生链式反应，达到1＋1＞2的疗效。这个过程我们称之为：KILL，即猎杀。”周博士告诉峰客记者，目前传统的新药开发模式，大都是在新药研发的单一赛道，比如抗体、细胞治疗赛道，在不牺牲广泛适应症的条件下，通过技术进步一般能够增加5%-10%的疗效。要想成倍的提高疗效是非常困难的。但是用MARK+KILL，颠覆传统的思维模式，特别是溶瘤病毒疫苗＋CAR-T/TCR-T等免疫细胞联合治疗，动物试验证明可以达到90%以上的疗效，解决单药治疗效果不佳以及无靶点不能治疗的两大痛点。通过标靶肿瘤细胞，还可以成10倍的扩展抗肿瘤药的适应症。美国City of Hope医院用溶瘤病毒在小鼠实体肿瘤细胞上表达血液瘤CD19靶点，用靶向血液瘤CD19 CAR-T联合治疗实体瘤，60%的小鼠实体肿瘤完全消退。溶瘤病毒能够突破CAR-T细胞治疗实体瘤的障碍，在三阴性乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌以及脑肿瘤细胞中都做到了这一点，成功地把治疗血液瘤适应症的CD19 CAR-T扩展到实体瘤的适应症范围。“我们的工作比 City of Hope 要快至少两年，并且已经进入临床。”公海线路检开发的第一个VSV病毒产品已进行临床1a期13个病人的临床试验，显示出很高的安全性，疗效超过美国安进公司和国内几个大公司病毒新药。公司的重点发展方向--全球领先的创新技术平台: 溶瘤病毒疫苗驱动iPSC CAR-NK联合治疗肿瘤的新药产品，两组溶瘤病毒疫苗+iPSC CAR-NK新药研发进入动物试验。中国医学科学院肿瘤医院的临床中心和肿瘤内科两个单位，以及中国人民解放军第五医学中心（北京302医院）作为合作伙伴参与指导临床试验。公海线路检飞速发展的背后离不开实力雄厚的研发团队。公海线路检创始团队、管理团队和顾问团队是一支高水准的囯际化新药研发团队，由一批20多年来在美国和中囯生物制药工业界和国际大公司创新药研发、生产的技术专家，以及在分子生物学、肿瘤和转化医学、病毒和细胞治疗领域，拥有丰富经验的核心人员共同创建，在 Nature、Science、Cell等世界一流科学杂志中发表多篇高引率研究论文, 是肿瘤免疫联合治疗的先驱。峰客：对于溶瘤病毒疫苗的安全性和有效性评估，面临最大的挑战是什么？有哪些解决措施？周国庆博士：安全性是首要的，需要首先把天然的病毒改造成安全的溶瘤病毒。我们选择的水疱性口炎溶瘤病毒（VSV），在人正常细胞里不能繁殖；在肿瘤细胞里面，会疯狂繁殖。这是它天然的属性，很好的避免了脱靶效应。也就是说它没有在人正常细胞里繁殖的基因，无须进行整个基因敲除，从源头上保证了安全性。其次我们对VSV病毒进行了点突变改造，进一步提高了其安全性和有效性。AstraZeneca旗下的 MedImmune的试验结果表明：VSV病毒在杀死近20多种肿瘤细胞方面，比HSV病毒和腺病毒约高100倍左右。即使在低浓度条件下，VSV也能够杀死肿瘤细胞。我们的临床结果也证明了这一点。
Cell lines utilized (human): CRC（结直肠癌）: Colo-205, LoVo, Caco-2, HCT-116, HT29, DLD-1, and NCI-H508；HCC（肝癌）: Hep3B and C3A. Panc（胰腺癌）: Panc1, BxPc-3, CF-PAC, MiaPaCa-2, and AsPC-1；Prostate（前列腺腺癌）: LNCaP and DU-145；Breast（乳腺癌）: SkBr3, BT-20, and MDA MB 231；Heme（血液瘤）: Ramos, CCRF-CEM, and Kas 6/1；Other（其它）: NCI-H358, HeLa, ES-2, KatoIII, 5637, and U87-MG. SW-1417。Data from MedImmune, LLC, a wholly owned subsidiary of AstraZeneca Pharmaceuticals.
目前国内使用VSV病毒的公司相对较少，公海线路检遥遥领先。峰客：溶瘤病毒疗法虽然前景很好，但也面对诸多困难与挑战，失败或者合作终止的项目也有不少：2019年，法国Transgene公司宣布，原本计划2020上市的溶瘤牛痘病毒Pexa-Vec，临床III期试验提前终止；2020年6月9日，恒瑞与日本Oncolys公司协商一致，决定终止有关溶瘤腺病毒产品TelomelysinTM（OBP-301）的相关合作并签署了终止协议；2021年11月9日大冢制药公告，将终止与Takara BioInc相关的溶瘤病毒“TBI-1401”......在您看来，其中的主要原因有哪些？是否有一些共性的经验教训供行业人士借鉴？周国庆博士：如果适应症没有选准，疗效不能和PD-1抗体相媲美，或者未来市场占有率达不到一定的要求，研发药企就会选择放弃。一些大的企业，可能会从做溶瘤病毒单药，转为联合治疗，这样药物的联合疗效会得到翻倍的提升。目前国内的很多企业溶瘤病毒也在逐步走向联合治疗，这将是一种生命力很强的治疗方式。比如细胞治疗，难以浸润进入实体肿瘤中心。联合溶瘤病毒，就能突破肿瘤微环境，进入实体肿瘤中心，达到更好的疗效。细胞+溶瘤病毒联合治疗，今后会成为一个很大的趋势。其次是免疫检测点抑制剂，因为免疫检测点抑制剂最终也是通过T细胞起作用。此外还有小分子靶向药，通过联合治疗，都会起到非常大的作用。峰客：目前公海线路检的商业合作伙伴有天科雅、英百瑞、成都美杰赛尔以及美国HebeCell Corp，如此合作的初衷和规划是什么？看中了哪些合作优势？周国庆博士：本着互利共赢的基本原则，目前合作的基本领域是细胞治疗。通过我们的平台，将具备不同优势的公司联合起来，共同推动领域的发展。例如天科雅的TCR-T细胞，美杰赛尔的基因编辑T细胞，HebeCell的iPSC细胞，英百瑞的NK细胞等等，我们将溶瘤病毒疫苗和各种不同的细胞联用，以期产生更好的效果，发挥更强大的功能。我们会继续开放技术平台，进一步寻求和扩大与全球有志于提高疗效、扩展适应症的公司合作，这样通过优势互补的合作模式，可以在节约时间、资金、资源的基础上，以最快的速度推进医药领域的发展, 造福更多的肿瘤患者，拯救更多人的生命。峰客：接下来公海线路检有哪些管线布局规划？在“出海”方面是如何考虑的？周国庆博士：我们希望将每一款产品都做成全球的首创。目前我们所做的所有产品都要符合First-in-Class 以及 First-in-Human两个标准，从专利到整个技术平台，以及商务合作，包括今后的生产，都是按照中美双报的模式在做。我们下一步的重点布局是溶瘤病毒和iPSC-based的联合治疗，这可以将细胞治疗成本降低多达十倍左右，再加上适应症的不断拓展，会大幅度提升患者可及性。峰客：2020年，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布关于公开征求《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（征求意见稿）》，在临床试验设计要点（包括受试人群、给药方案、疗效评价、安全性评价和随访）和风险控制两大方面提出意见，这是我国首次针对溶瘤病毒类药物发布临床试验设计的指导原则。请您从监管法规角度或从对于这个赛道的技术理解角度，展望一下这个行业的未来前景。周国庆博士：在这个指导原则出来之前，各大药企可谓是摸索前行，《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（征求意见稿）》的发布，为溶瘤病毒类药物的研发及临床试验相关事宜指明了方向，减少了时间成本和开发成本，避免了创新型药企走一些不必要的弯路，同时规范了新药研发领域。我们希望下一步能在减少大动物试验的使用方面有所完善，以更加符合目前生物制药的现实情况。美国FDA己经在做尝试，尽量减少猴子等大动物在新药安评中的使用。相信我们国家未来的改革举措一定会有进一步的提升。最后周博士表示，如果我们现在能做出一个疗效2倍或者3倍于PD-1 抗体的新药，就是找到一块梦寐以求的金子；如果我们做出的是一个技术平台，那么更是颠覆传统，找到了一座拯救生命的金矿。公海线路检本着患者是根本，以适应症和疗效为出发点的基本原则，通过肿瘤抗原把不同的新药领域整合起来，将创新药疗效进一步提高2-3倍，使药品适应症扩增至20-30种。这对于创新药研发领域无疑将是颠覆性的革命，相信肿瘤免疫联合治疗会成为未来国内创新药发展的主流方向。公海线路检这一首屈一指的创新性尝试，开启了国内肿瘤免疫联合治疗的先河，相信国内有实力的投资机构也会很快看到这样极富原创价值以及强大的整合能力的中国药企！
